辉瑞：余年老药企，仍是锐意革新破局者
辉瑞（Pfizer），创建于年，总部位于美国纽约，距今已有年的历史。作为全球处方药销售规模最大的药企，辉瑞素有“宇宙药厂”之称。自创立以来，辉瑞一直坚定地投入药物研发，同时也曾忧心忡忡地开启多元化业务，并通过并购手段来弥补阶段性的科研短板，其发展史堪称现代制药行业的缩影。多年来，辉瑞经历了哪些变革和破局？其发展历程又给国内药企带来哪些启示？
萌芽：从小作坊到美国代表性化工品生产企业
年，来自德国的一对表兄弟查尔斯·辉瑞（CharlesPfizer）和查尔斯·埃哈特（CharlesErhart）拿着美元的启动资金，在纽约布鲁克林的一座双层红砖房中创立了查尔斯?辉瑞公司。其中表弟CharlesPfizer是一位化学家，表兄CharlesErhart是一位糖果商人。成立初期的辉瑞是一家以生产化工产品为主要经营业务的化学品公司，主营产品为碘、酒石酸和硼酸等。
彼时，由于饮食习惯等原因，美国人饱受肠道寄生虫之苦。而常用的驱虫药物山道年（santonin）虽然药效好，味道却很苦。身为糖果商的CharlesErhart敏锐地嗅到了驱虫药领域的这一巨大需求。经过反复实验后，最终他选择将杏仁太妃糖与山道年混合，试图以糖果的甜味改善山道年的口感。这一改造取得了巨大成功，也让辉瑞名声大噪。
年，美国南北战争爆发，军队对于止痛药和防腐剂需求增加，给了辉瑞第一个重要的发展机会。战争中，辉瑞向北军提供了大量的酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品，公司随着战争的进展而迅速发展。年，辉瑞的营收比战前翻了一倍，生产线也大幅扩张。
到年，CharlesPfizer离世时，这家名不见经传的小作坊已经成长为美国化工的代表企业之一。
崛起：独有的柠檬酸发酵技术奠定发展基石
年，美国新型饮料盛行，如饱受追捧的可口可乐等，辉瑞公司开始生产这些饮料的关键用料柠檬酸。不过那个时候柠檬酸只能从酸橙中提取，不但产量低，在一战爆发后，酸橙进口更是严重受限，辉瑞不得不寻找替代品。
解决这一困局的来自食品化学家JamesCurrie，他在年发现了通过霉菌发酵将糖转化为柠檬酸的途径。柠檬酸生产就此不再掣肘于酸橙等水果，产量实现飞跃式增长。到年，辉瑞已成为全球最大的柠檬酸生产厂家，巅峰时期，其柠檬酸年产规模高达万磅。
这一发酵途径不但为辉瑞多年的发展和成长做出了巨大贡献，还为辉瑞的抗生素生产打下了基石。
年，英国科学家亚历山大·弗莱明(AlexanderFleming)意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。这本是20世纪最重要的药物，但由于分化提纯困难，青霉素一直没有得到重视。
年，二战爆发，空前激烈的战争带来了大规模抗感染治疗需求，青霉素这才引起人们的注意。处于纳粹德国威胁下的英国具有大量青霉素需求，由于本身无法保证研发顺利进行，转而向美国政府请求帮助。
调研后，美国政府召集了辉瑞、默沙东和百时美施贵宝参与青霉素的批量生产研究。在青霉素量产这个世界难题面前，三家药企均在短期内投入了海量资源。其中默沙东和施贵宝把研发关键放在了明确青霉素分子结构上，而辉瑞则采取了与众不同的研发路线。得益于柠檬酸生产过程中的经验，辉瑞的研发人员JasperKane将柠檬酸生产线上的“深罐发酵法”套用在青霉素生产中。在短短四个月内，辉瑞的青霉素产量就达到最初预期的五倍。年，辉瑞生产出一烧瓶的青霉素经过分装后卖给军方，赚到15万美元。
诺曼底战役期间，美国盟军携带的青霉素有90%来自辉瑞。青霉素的成功让辉瑞踏上了制药企业的道路。
辉煌：专注研发让辉瑞收获多款重磅药物
二战结束后，美国政府放开了对青霉素的管制，允许青霉素民用化。为了提供青霉素的产能，辉瑞于年买下了二战时期的旧造船厂。随后几年，辉瑞的青霉素产量达到美国的85%，是全世界的一半，也为辉瑞赚到一大桶金。
由于青霉素没有专利，市场很快迎来激烈竞争，青霉素的价格迅速下滑。辉瑞开始寻找一款属于自己的抗生素。经过多次试验，年，辉瑞发现了一种广谱抗生素——Terramycin（土霉素），根据当时的证据证明土霉素可对种疾病有效。这也是第一款真正意义上的辉瑞品牌药物（贴有pfizer标签）。
年，土霉素获FDA批准上市。两年间土霉素销售额就达到万美元。在随后十几年里，土霉素为辉瑞带来大约5亿美元的销售收入。辉瑞之后又推出四环素等抗生素。
20世纪下半叶，美国政府开始对药价进行限制，辉瑞担忧自身作为一家制药公司的前景，开启了多元化之路。其业务涉及到日用品、化妆品、香水、石油、金属材料甚至宠物用品等。从长远来看，多元化避免了辉瑞被竞争者并购的命运，对其发展有重要意义。但是多元化带来的另一个后果就是，药物研发管线进展乏力。
年，辉瑞新任CEOEdwardPratt意识到这个问题后，开始砍掉不赚钱的业务，将公司资源集中于制药行业上，研发费用也从销售收入的5%增加至20%。
研发费用增加后，辉瑞迎来了多款重磅药物。年，解热镇痛药Feldene（吡罗昔康）问世，成为当时全世界销量最大的处方消炎药，也是辉瑞首个年销售额达到10亿美元的产品。除了Feldene外，辉瑞还推出了高血压药物Minipress（哌唑嗪）、抗真菌药物Diflucan（氟康唑）、糖尿病药物Glucotrol（格列吡嗪）、抗生素Unasyn（氨苄西林舒巴坦）等。这些产品为辉瑞带来了巨大的销售收入。
尝到制药甜头的辉瑞，从年开始，先后剥离了柠檬酸、化学品等业务，开始专注于创新药研发。年，辉瑞推出了降压药Norvasc（络活喜，氨氯地平），年其销售额达到37.95亿美元。年，辉瑞推出了治疗勃起功能障碍的药物Viagra（万艾可，伟哥），这款本用于心血管疾病治疗的药物，却意外因其在改善阳痿方面的作用一举走红。年底，万艾可已经登陆了40个国家，同年营收达到亿美元。据统计，在当时全世界每秒钟就有四粒万艾可被患者服用。20多年来，万艾可一直是辉瑞的稳定收入来源。
低谷：陷入“大象起舞”困境
进入21世纪，面对世界制药行业形势变化，FDA药物审批政策的逐步收紧，新药研发的风险和难度急剧增加，研发回报率大幅下滑，大型制药公司们面临生存危机，辉瑞也不例外。因为有更多的基础设施需要维护，辉瑞一度陷入“大象起舞”的困境。为了提高效率，辉瑞希望通过强强联合的形式来保证利润的持续增长。
年，辉瑞作价亿美元收购了华纳兰伯特（WarnerLambert）公司。通过这笔交易，辉瑞把降脂药Lipitor（立普妥，阿托伐他汀）纳入麾下，这是制药界最畅销的处方药之一。年，立普妥全球销售额达亿美元，是医药史上第一个销量突破百亿美元的药物。
年，辉瑞以亿美元收购法玛西亚（Pharmacia），将其关节炎治疗药物Celebrex（塞来昔布）收入囊中。这一交易成就了辉瑞“宇宙药厂”的美名。但是，Celebrex并没有复制Lipitor的成功。
年，辉瑞以亿美元收购Myeth（惠氏），获得了Enbrel（依那西普）和肺炎疫苗Prevnar13等明星产品，开始进军生物制药领域。
这是辉瑞史上最具有代表性的三大收购案例，期间还进行了许多小型收购，以扩充产品管线。不过，除了收购惠氏后的两年以外，辉瑞近15年来的营收水平基本稳定在亿美元附近，业绩未见显著增长。
随着多款重磅产品专利到期，辉瑞业绩遭到压缩，逐步丧失了全球药企排名TOP1的宝座。据美国《PharmaceuticalExecutive》杂志发布的全球药企处方药收入排名，年，辉瑞被瑞士双雄罗氏和诺华先后超越，处方药收入全球排名TOP3；年，由于剥离成熟药品，辉瑞处方药业务收入排名下滑至第8名，险些跌出TOP10，净利润同比下降41%，辉瑞陷入低谷。
破局：新冠（SARS-CoV-2）产品功不可没
年初，新冠疫情爆发，辉瑞迎来了重回榜首的机会。年12月，辉瑞、BioNTech合作研制的mRNA疫苗Comirnaty成为在英美等国首个获批的SARS-CoV-2疫苗。据PharmExecTop50名单显示，按照年度处方药业务销售收入排名，辉瑞以.43亿美元销售收入强势回归名单榜首。其年总营收较年猛增92%，主要归功于Comirnaty疫苗收入。年，Comirnaty生产量超30亿剂，总销售额高达亿美元。截止目前，Comirnaty已在美国和欧洲国家接种超过10亿剂，预计到年底这款疫苗的总销售额将超过亿美元。Comirnaty疫苗在帮助无数人免受新冠侵害的同时，也帮助辉瑞一转营收颓势。
全球制药企业TOP10（来源：PharmaceuticalExecutive）
与此同时，辉瑞的小分子新冠口服药Paxlovid也开始发力。Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir与低剂量利托那韦（ritonavir）组成的复方制剂，于年12月22日获FDA批准，用于12岁以上且体重至少为40公斤的人群。Paxlovid已在国内紧急获批并纳入医保。根据EvaluateVantage近期发布的《VantagePreviewReport》显示，Paxlovid营收首次进入全球畅销药TOP10，并处于TOP4位置。
全球十大畅销药品排名（来源：EvaluateVantage）
目前，辉瑞仍在持续发力推进Comirnaty加强针、低年龄层人群的拓展应用等。在此之外，他们还开发了针对BA.4/BA.5的二价候选疫苗，以不断增强抗击变异株的能力。今年下半年，辉瑞还启动了泛SARS-CoV-2候选疫苗的概念验证临床研究。
新冠疫情下，辉瑞凭借抗新冠产品带来的巨大现金回报，重新找回昔日“宇宙药厂”的荣光。
在辉瑞多年的企业历史中，它经历过辉煌也体验过低谷。从其跌宕起伏的发展史来看，辉瑞之所以成长为制药巨头，除了与其能够完美整合并购资源外，更重要的是始终保持着创新研发活力。自年以来，辉瑞累积研发投入超亿美元，现今仍有个项目临床在研。另外，辉瑞领导层具有敏锐的洞察力，能够清晰看见企业发展的方向，同时借助外部力量来强化自身的业务能力。未来，新冠疫情终将过去，新冠相关业务收入不可避免会受到影响。届时，辉瑞又将如何进行资产优化以及迸发出怎样的研发活力呢？我们拭目以待。
参考：
1.AhistoryofPfizer:
